El auto sacramental La cura y la enfermedad fue escrito hacia 1657 y probablemente representado junto con La lepra de Constantino. El punto de partida de La cura y la enfermedad es un Lucero infeliz porque siente a la vez amor y odio por la Naturaleza humana. La Naturaleza Humana come el fruto envenenado que Lucero y su secuaz Sombra (Culpa) le ofrecen y cae enferma. Una junta de médicos —Gentilidad, Judaísmo y el Peregrino (figura de Cristo)—, que representa las tres leyes teológicas (natural, escrita y de gracia) ha de sanarla; finalmente será el Peregrino quien la curará mediante su propio sacrificio. La cura y la enfermedad es una meditación sobre el concepto del sacrificio.
Este auto sacramental se ha transmitdio en quince manuscritos y tres impresos. Entre las copias manuscritas se encuentra el apógrafo, la copia en limpio que forma parte de los ya famosos dos tomos de autógrafos conservados en la Biblioteca Histórica Municipal de Madrid. El apógrafo sirve como texto base para esta edición.
La cura y la enfermedad es un «broche» de reescrituras. Con él Calderón explota otras obras suyas como El veneno y la triaca, El gran teatro del mundo, El médico de su honra, El divino Orfeo, Eco y Narciso, y El sacro Pernaso.