El auto sacramental La semilla y la cizaña fue ideado y compuesto por Calderón para las festividades del Corpus de 1651 y representado el viernes por la compañía de Diego Osorio, junto con el auto El cubo de la Almudena.
En esta obra Calderón indaga en un tema esencial: la fuerza de las palabras. Para ello el dramaturgo escoge un mecanismo narrativo breve y potente, la parábola evangélica, y construye todo el argumento de La semilla y la cizaña a partir de dos parábolas del Nuevo Testamento, El sembrador y El trigo y la cizaña (relatados en Mateo, Juan y Lucas).
Al inicio del auto, LA CIZAÑA invoca a sus secuaces para plantar una duda. En pocas palabras enuncia el misterio que le provoca tal temor como para incitar una guerra: Cristo en figura de semilla y sembrador. ¿Cómo es posible que Cristo se identifique tanto con el sembrador como con la propia semilla? ¿Es posible ser a la vez agente y objeto de una acción?

LA CIZAÑA Sembrador y semilla,
porque no sé qué misterio
en sí guarda, incluye y cifra
ser semilla y sembrador,
que siempre que es de mí oída
esta parábola, el pecho
[…]

Arranca, pues, el auto con una llamada a la guerra y con una duda que se expande con la primera aparición del Sembrador (representación de Cristo y antagonista de la Cizaña), que llega con el fin de ofrecer su semilla para que logre fruto en las cuatro partes de tierra.

Un motivo destacable de este auto es la entrada sucesiva en escena de los cuatro continentes, ASIA, ÁFRICA, EUROPA y AMÉRICA. Se presentan también dispuestos para la siembra, sin embargo, necesitan de un mayoral que trabaje sus campos, a lo que se ofrecen respectivamente JUDAÍSMO, PAGANISMO, GENTILIDAD e IDOLATRÍA, pero también las iras, EL CIERZO, LA CIZAÑA, LA IRA y LA NIEBLA, en traje de villanos labradores. La alegoría agrícola, con el reparto de la mies y la cosecha, gana en tensión dramática cuando ninguna de las cuatro partes de tierra ha cosechado buen fruto, y Calderón la encaja con un con un «paso» particular, la escenificación de la muerte de Cristo.

La editora del auto, Daviña Rodríguez, ofrece al lector moderno un texto fiable y un estudio textual para el que ha rastreado un total de catorce manuscritos y tres ediciones impresas. También presenta la fortuna escénica del auto en los siglos XVII y XVIII, con especial atención a las tablas madrileñas. Además, desgaja los paradigmas compositivos del argumento y expone a fondo las relaciones intertextuales, tanto los textos bíblicos como los literarios; analiza sobre todo El juego del hombre, auto sacramental inédito de Luis Mejía de la Cerda (1625) y La siega de Lope. Según Daviña Rodríguez, La siega parece ser un precursor literario cercano, tanto para el argumento como por la organización de los personajes.

En La semilla y la cizaña Calderón trabaja con un esquema de 15 personajes, organizados en un grupo de tres y tres grupos de cuatro personajes (iras, continentes y religiones), más música y acompañamiento. La construcción de los personajes presenta algunas particularidades, como por ejemplo la polifuncionalidad de INOCENCIA o un nuevo tratamiento de la personificación escénica del pueblo hebreo. Como es habitual en su obra, Calderón establece una tupida red de relaciones entre los personajes, lo que confiere a la obra una gran densidad estructural.